狼疮性肾炎（lupus Nephritis，LN）是系统性红斑狼疮（Systematic Lupus Erythematosus，SLE）的并发症之一，对SLE的发病率和死亡率影响极大。其对肾脏正常结构和生理功能的破坏，易引起慢性肾脏疾病（Chronic kidney disease，CKD），后者引起的蛋白尿，无论是否伴有肾小球滤过量（Glomerular flitration rate，GFR），都能通过多种途径增加心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）的发生风险。除此之外，CVD还能通过多种机制导致机体对病原体的免疫力的下降，进而引起感染。CVD和感染因此成为伴LN的SLE患者的最常见死因。

狼疮性肾炎作为自身免疫性疾病，对自身抗体的免疫敏感性提高。但持续炎症、肠道粘膜屏障的损坏、肠道微生物生态的破坏、免疫调节分子的清除障碍等也可以引起对外来病原体的免疫能力降低，引发继发性免疫缺陷。二者并不矛盾。文章所引用的肾脏相关的继发性免疫缺陷（Secondary Immunodeficiency related to kidney disease，SIDKD）参考文献：Secondary Immunodeficiency Related to Kidney Disease (SIDKD)—Definition, Unmet Need, and Mechanisms - PMC (nih.gov)

针对LN的治疗方案仍为应用免疫抑制剂，而蛋白尿则为评价治疗效果的指标。但该指标不适用于第一次LN发作或缺乏引起CKD因素的患者，而更适用于评价LN复发或受CKD危险因素影响的患者的肾脏损伤情况。因此，尿蛋白这一指标其实反映的是肾脏的损伤积累情况，说明对肾脏慢性损伤的认识和治疗不足，而并非说明对SLE患者自身免疫反应的控制不到位。

LN-related CKD患者即使临床症状完全缓解，其肾储备功能仍受到不可逆性损伤，其在生命周期或妊娠周期内保持肾脏功能的稳定也会相应受影响。因此，对于LN的治疗应当侧重于从免疫和非免疫化合物层面，阻止CKD的发生和进展。

Treatment goals in lupus nephritis 狼疮性肾炎的治疗目标

将疾病活动度降至最低。SLE的本质为自身免疫性疾病，治疗SLE发作时需要确保药物的顺应性或升级免疫调节治疗手段。治疗时不仅要注意对症治疗、控制症状；还应当注意对不可逆组织损伤的一级和二级预防。

防止不可逆组织损伤。LN发作对肾储存功能的损伤极大，可使肾脏的使用寿命降低数十年；2-4次的发作即可导致肾功能衰竭。除此之外，CKD还是SLE患者引发CVD的最重要因素。因此，阻止LN-related CKD至关重要。

持续的增生性和膜性狼疮性肾炎可导致终末分化上皮细胞的丢失，包括足细胞和肾小管上皮细胞。前者丢失导致肾小球滤过屏障（Glomerular filtration barrire，GFB）损伤（我记得生理课本好像有），后者导致肾小管重吸收功能降低，最终导致蛋白尿和GFR估计值（estimated GFR，eGFR）的下降。而肾实质的不可逆损伤也导致年龄相关的肾功能损伤和其他肾损伤，导致肾脏使用寿命的下降。

防止发生感染性疾病。感染是伴LN的SLE患者的第一大死亡原因，因此防治感染在治疗中尤为关键。此类患者感染可能与潜在原发性免疫缺陷和持久的免疫抑制治疗有关，但更重要的原因在于由免疫调节物质清除障碍引发的继发性免疫缺陷。因此，不包含免疫抑制的治疗方案可能对改善LN患者的预后更有利。

Targeting autoimmune activity 自身免疫因素

与其他自身免疫性疾病不同，SLE患者机体可对许多自身抗原的免疫忽视丧失，产生更多种类的自身免疫性细胞。因此，重症SLE患者对利妥昔单抗治疗收效甚微，而需要用联合免疫调节疗法来抑制自身免疫反应，尤其是B细胞的自身免疫反应。其中CD19靶向的CAR-T疗法深度消耗B细胞在小鼠和人类的重症及难治性SLE的治疗中得到了显著的效果，为研究和临床测试B细胞深度消耗药提供了理论依据。然而，针对T细胞和浆细胞的免疫抑制治疗在单独治疗时效果不如针对B细胞的免疫抑制治疗，但在联合治疗时也有效。

利妥昔单抗是抗CD20抗原的单克隆抗体(monoclonal antibody, mAb)，可耗竭B细胞，用作类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)以及其他自身免疫性疾病和淋巴细胞增生性疾病的治疗性生物制剂。

程序性活检是评价增殖性LN免疫活性（活性指数）和累积持续损伤（慢性指数）的金标准。当前LN患者临床评估标准则为eGFR的年下降率，或治疗期间eGFR明显下降的患者数量。

程序性活检(protocol biopsy，PB)是通过有计划的对肾进行穿刺活检及病理学观察，从而及时诊断移植肾内潜在的并发症，并在其导致移植肾功能减退前，指导临床及时进行干预性治疗以及免疫抑制方案调整的一种检查方法。

尽管肾脏储备功能可以完全代偿一部分肾损害，但由于肾脏的损伤是不可逆的，蛋白尿、血肌酐和GFR的好转并不意味着肾脏的完全恢复。因此即使是第一次发作，即使没有肥胖和妊娠的影响，LN仍具有显著的影响。而后续的发作则会带来额外的不可逆的肾损伤，从而减少滤过面积、降低肾脏代谢能力，进而导致：①水钠潴留、血容量上升，引发高血压；②肾小球滤过功能异常升高，导致蛋白尿；③肾脏清除功能障碍，导致血肌酐水平升高。由此观之，随着LN的发作次数增多，治疗难度越大，慢性心血管疾病、肾衰竭和死亡风险越高。

Targeting non-immune factors 非免疫因素

除LN的多次发作外，仍有许多非免疫因素在促进慢性肾脏损伤（CKD）的进展如下。

基因因素

单基因足细胞病可以导致足细胞屏障功能的损伤，增加狼疮性肾炎相关的慢性肾脏疾病的破坏性。携带此突变基因的2型LN患者表现为肾病综合症，称狼疮性足细胞病。携带导致肾小球基底膜生理功能障碍的基因突变的LN患者，较不携带该突变的患者，其出现相同程度的肾小球炎症更早。因此，对于伴严重蛋白尿的LN患者，需对其进行基因检测，以排除基因遗传病的风险因素，从而避免不必要的免疫抑制治疗。

性别因素

与女性患者相比，男性患者的症状表现更严重、预后更差，其机制目前暂时未阐明。

肾单位生成不足

肾单位生成不足也可以引发肾单位数量低、滤过面积下降和代谢能力降低。与肾单元正常的LN患者相比，肾单元减少的LN患者高血压和蛋白尿出现更多，CKD的进展更快。

早产是除基因异常外的，导致肾单位生成不足的最常见原因。在胎儿发育过程中，大多数肾单位在妊娠32-36周产生，而在出生后，这种增生过程停止。早产儿肾单位的增加过早停止，其肾单位数量偏低，在青少年和成年时期工作负荷更高。高血压是肾单位工作负荷过高的第一个症状。因此，在问诊时需注意询问患者的出生状态及先天性泌尿系统异常状况。

治疗方面，阻断RAS系统和钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT2）可以降低肾脏负荷，从而减轻CKD的进展。其中，SGLT2抑制剂（SGLT2i）已经在小鼠上展示出良好的保护作用，通过降低肾脏的工作负荷来延缓CKD的发展。

肾损伤或肾病史

肾损伤或肾病是肾单元数量低的另一个原因。急性肾功能损伤（Acute kidney injury，AKI）首先发生于被感染的早产儿使用具有肾毒性的抗生素进行治疗时。但由于AKI的诊断指标较不灵敏，与肾功能储备几乎耗尽的老年人相比，发生于儿童、青少年及年轻成人的AKI往往并未被发现。由此观之，部分LN患者在发病前可能有过肾病史，如肾结石、肾盂肾炎、IgA肾病、肾小球肾炎等；这些急性损伤从长期来看都有可能加重LN导致的慢性肾脏疾病。

年龄因素

无论是否得病，随着年龄增长，肾单位的丢失和肾小球滤过率的降低难以避免。但正常老年人仍能保持内环境稳态，这是因为机体的代谢也相应地降低。尽管如此，年龄增长仍是肾脏功能失衡的风险因素，其可能消耗肾功能储备并最终导致剩余肾单元滤过率异常升高。

超重与肥胖

超重、肥胖改变肾脏的血流动力学、增加其代谢负荷，从而促进慢性肾脏疾病的进展，可能是因为肾单位滤过率升高、足细胞剪切应力升高、肾小管上皮细胞代谢负荷升高有关。与此同时，合并有肥胖的LN患者更难以达到蛋白尿治疗标准。因此，超重、肥胖的患者应用小剂量糖皮质激素以阻止体重的继续上升。
除此之外，与传统的治疗手段相比，新型促胰岛素激动剂也可能对减重、从而减少CKD风险有更好的作用。

二型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）

T2DM可对肾脏的生理功能产生巨大的影响。由于葡萄糖在肾小球的滤过率升高，近曲小管通过Na+-葡萄糖同向转运体（如SGLT1、SGLT2）对葡萄糖的重吸收也代偿性增加。一方面，上述过程为耗能过程，可能导致氧化应激，使得细胞更容易发生缺血性坏死和细胞丢失。另一方面，对钠的重吸收也可能影响致密斑，进而抑制管球反馈系统。管球反馈系统在进化上保守，可在血容量降低时舒张入球小动脉，保证肾小球的滤过。（原文可能有笔误，误写成了assure GF during phases of hypoyolaemia by dilating glomerular arteriole。）

因此，T2DM可能会导致入球小动脉的永久性扩张，引起肾小球高滤过、肾小球压力性损伤，并和其他因素一起引发蛋白尿。这也提示T2DM可能会通过显著增加肾单位的血流动力学和代谢负荷，增加肾衰竭的风险。

对于合并有T2DM的LN患者需要严格控制血糖，对于有T2DM风险的肥胖SLE患者，慎用可能会导致致糖尿病的药，包括糖皮质激素、他克莫司等。

高血压

在患有CKD和肾小球灌注调节障碍的患者中，肾小球滤过屏障功能降低、蛋白滤过增多，易导致蛋白尿和进行性低血容量症。另外，高血压也会促进CKD相关的CVD。通过低钠饮食和应用RAS系统抑制药，将血压降至120/80 mmHg以下，有利于CKD及CVD的控制。但目前认为控制血压并不直接通过对CKD的促进因素起作用而延缓其进程。

妊娠

伴有肥胖、T2DM或肾单位数量偏低，功能储备减少的妊娠期妇女，出现子痫、高血压和蛋白尿的风险较高。研究显示，在LN首次发作后的妊娠过程中，发生子痫的概率较前升高，且尿蛋白指标上升，后者与LN对肾储备功能的不可逆性损伤有关。对于母亲来说，足细胞的丢失、肾小球的硬化（直译为肾小球瘢痕？）、肾单位的丢失，容易导致CKD的发生和进展，最终导致肾衰竭。对于胎儿来说，胎盘功能不全容易抑制胎儿肾脏功能的发育，甚至导致肾功能尚未发育完全的胎儿早产。这将给患儿带来高血压和肾疾病的风险。

综上可以看出，CKD和妊娠可相互施加消极影响于对方。因此，伴有LN的妇女在妊娠前应寻求专业咨询，以规避上述潜在风险。

高钠饮食

肾炎、肾病综合征、肾单位丢失易引起RAAS系统、盐皮质激素受体信号通路的的持续兴奋，引起水钠潴留、高血容量征，临床表现为血压升高、蛋白尿，严重者可引发（关节）水肿。血容量升高还可以引起肾小球滤过屏障的剪切应力，导致足细胞的脱落和丢失。肾小球的高滤过表现为蛋白尿，其影响随着LN的每次发作而加剧。血容量的增加还增加了近曲小管对钠的重吸收量，引发代谢紊乱和氧化应激。在治疗过程中，应减少钠的摄入量，以延缓CKD的进程。

高蛋白饮食

高蛋白饮食可能会导致一过性的蛋白尿，对于正常人来说属于生理性现象。然而，对于肾滤过面积下降的患者来说，高蛋白饮食可能会导致肾小球的高滤过和气压伤。G3以上的CKD患者需要控制蛋白摄入在0.8g/kg以内。

吸烟和肾毒性物质

戒烟可以帮助患者降低CKD和CVD的风险。

尽管没有肾毒性的替代药物存在，具有肾毒性的药物（如质子泵抑制剂、非甾体类抗炎药和某些抗生素等）仍然在SLE患者中频繁使用。例如，钙调神经酶（如环孢素A、他克莫司等）具有强大的抗蛋白尿作用，在临床中作为治疗各型LN的一线药物被广泛使用。然而，环孢素A可能促进肾脏纤维化，他克莫司则会显著降低eGFR，并诱发糖尿病，具有引发并加重CKD的风险。最近几年有无肾毒性药物的报道，如voclosporin（译作沃克洛斯泊？）。

Implications for diagnosis and monitoring 蛋白尿对诊断和监测的影响

初诊

SLE患者在LN发作时往往首先出现蛋白尿，因此在出现蛋白尿时，可作肾组织活检以诊断LN。但除了LN之外，肥胖、2型糖尿病、高盐饮食等非免疫性疾病也可以引起蛋白尿，因此在诊断时应注意与这些疾病鉴别。

免疫调节疗效的评估

即使通过免疫学治疗控制住肾的免疫学损伤，非免疫性因素仍可能会继续导致蛋白尿。除此之外，因急性或反复LN发作导致肾单位大量丢失的患者，其肾储备功能严重不可逆性下降，也有可能出现蛋白尿。但此时尽管仍有残余的蛋白尿，免疫治疗对这些患者（包括因急性或反复LN发作导致肾单位大量丢失的患者）的治疗仍可能是有效的。因此，在接受治疗一年后，通过活检判断肾的免疫反应水平，对于评估治疗效果可能更为可靠。

通过非侵入性标志物评估疗效仍在研究中。

慢性疾病活动的监测

除LN慢性期之外，血容量增加、肾小球高滤过也可能会引起蛋白尿，因此以蛋白尿作为监测的标准并不可靠。例如，对于肾小球丢失、滤过面积下降的患者，接受糖皮质激素治疗后可能会引起体重增加，肾脏功能和代谢需求的不平衡加剧，导致更高程度的蛋白尿；而上述效应独立于SLE活动性的影响。

Implications for research 对后续研究的影响

关注肾外免疫记忆的形成

SLE患者以免疫忽视的丧失为界分为两个时期（这里暂记为发病前期和发病后期）。SLE患者的免疫忽视一旦丧失，将会激活一系列的免疫细胞，产生一系列的自身免疫抗体，因此用于单种自身抗体引起的自身免疫性疾病的基因克隆靶向治疗对SLE疗效不佳。可见，未来对于SLE的治疗，个性化的免疫治疗可能比基因治疗更有前景。重要的是，由于LN是一种系统性的功能失调，因此只关注于肾脏，是不利于阐明LN机制的。

针对导致肾损伤的免疫物质

补体系统是介导肾免疫损伤的关键物质，因此补体抑制药有潜力在发病前期的治疗中替代脉冲类固醇药物。由于补体大多在肝合成而不在肾，应以蛋白质组学（而非转录组学）分析肾脏的补体活跃程度。

恢复足细胞的功能、应用钙调神经酶抑制剂可能是治疗伴有蛋白尿的LN病人的潜在靶点。

反复活检研究LN类别的转换，对临床少有意义。

定量评估疾病的活动性和慢性指标，分别对免疫治疗和CKD治疗的使用具有指导意义。

根据免疫活性对患者分层

免疫治疗对高免疫活性的病人疗效更佳，而对低免疫活性的病人疗效较差。这种区别可能会增加试验的不确定性，导致试验的失败。

治疗新靶点

尽管蛋白尿对没有合并其他疾病（如T2DM等）的初次发作的LN患者的监测相当灵敏，但正如前述，其极易受到其他病理性或生理性过程的影响，这也容易导致高效免疫治疗无效。往后的研究需要找到一种特异性更高的标志物来反应肾内炎症活跃程度。

针对导致肾损伤的非免疫性物质

一些针对非免疫性物质的药物也有利于控制CKD的进展，如SGLT2抑制药可用于GFR＜60ml/min/1.72m²，但其他指标缺失的LN患者。

药物 适应症
肾素-血管紧张素系统抑制药 伴有蛋白尿、高血压（或不伴高血压）的CKD
SGLT2抑制药 伴蛋白尿、肥胖、2型糖尿病的CKD
胰高血糖素样肽-1激动药 伴有2型糖尿病的CKD
二氢吡啶钙离子通道阻滞药 和RAS系统抑制剂合用，用于控制血压
利尿剂 和RAS系统抑制剂合用，用于控制血压&高钾血症的治疗
他汀类药物或他汀-依泽替米贝 年龄超50岁的CKD患者

一些盐皮质激素受体拮抗剂，如非奈利酮，可以改善伴有CKD和糖尿病的LN患者肾和心血管系统的预后情况，而对于伴有CKD、而不伴有糖尿病的患者的测试仍在进行中。但螺内酯和依普利酮不建议用于SLE患者。除此之外，肠降血糖素激动药对于伴有肥胖的CKD患者的治疗也具有良好的前景。

当LN患者发生CKD时，需要增加药物的剂量以控制其进展；然而药物剂量的增加可能会导致药物依从性的下降。双重活性药物如斯帕森坦，可以同时阻断血管紧张素和内皮素受体，对于免疫性肾小球肾炎有着额外的肾脏保护作用，有助于克服上述担忧。除此之外，固定剂量复合剂也有利于提高药物依从性。

药物选择多样性的不断扩展，有利于减少需要肾脏移植的SLE、LN患者数量。

总结

1、LN相关的CKD的理论延伸了LN治疗的范畴，为免疫治疗疗效欠佳的原因提供了解释。

2、对于LN相关的CKD治疗，关注点从RASi的应用和高血压的控制，转变为肾小球高滤过性蛋白尿的预防。

3、LN相关的CKD，很大程度上阐明了SLE和CVD的联系，将CKD作为改善心血管健康状况的一个治疗目标。

4、蛋白尿不能作为一个完全可靠的、评价病情和疗效的指标。

5、许多因素如妊娠等可以导致肾单位的高滤过，最终导致蛋白尿。