摘要

系统性红斑狼疮(Systematic lupus erythematosus, SLE)是一种常见的慢性全身性自身免疫性疾病，可以导致皮肤、泌尿系统、神经精神系统、心血管系统等多种器官和系统受累，严重损害患者的生命质量、威胁患者的生命健康。然而让人遗憾的是，尽管全球范围内与SLE相关的研究已经取得了许多突破性进展，但其机制仍然没有得到完全阐明。而另一方面SLE的患者数量却正在不断增多，在我国的发病率和患病率的增长速度甚至正在加快。当前的研究发现，遗传、免疫、环境等多方面的因素都可以影响SLE的发生、进展和预后。本综述将从流行病学研究、病因学与发病机制对目前全球科研机构对SLE的研究已经取得的最新进展进行回顾。

关键词

系统性红斑狼疮；系统性红斑狼疮的流行病学特点；系统性红斑狼疮的病因

Systemic Lupus Erythematosus: Epidemiology, Etiology and Pathology

Abstract

Systematic lupus erythematosus (SLE) is a common chronic systemic autoimmune disease, which can cause skin, urinary system, neuropsychiatric system, cardiovascular system and other organs and systems to be involved, seriously damages the quality of life, as well as threatens the life and health of patients. It is a pity that the pathogenesis is still not fully understood, though many breakthroughs have been made in research worldwide. On the other hand, the number of patients with SLE is still increasing, and the incidence rate and prevalence rate in our country are even accelerating. Current studies have found that genetic, immune, environmental and other factors can affect the occurrence, progression and prognosis of SLE. In this review, we will focus on the recent progress in the study of SLE from aspects of epidemiology, etiology and pathogenesis.

Key words

systematic lupus erythematosus, epidemiological features of sle, pathogenesis of sle

前言

系统性红斑狼疮(Systematic lupus erythematosus, SLE)是一种常见的慢性全身性自身免疫性疾病，可以引发全身多器官的症状，如关节症状、皮肤黏膜病变、神经精神症状、狼疮性肾炎(Lupus Nephritis, LN)等。SLE是我国乃至全球最常见的自身免疫病，严重降低了患者的生存质量、加重了患者家庭的经济负担。然而，SLE的发病机制尚未完全清晰。但现阶段研究已经取得了一定的进展，为后续研究提供了新的方向。

以适当的关键词，如“Systematic lupus erythematosus”、“Pathogenesis of SLE”、“B/T cells and SLE”等在PubMed平台上检索，我们查询到了多篇相关的文章。本综述将上述文献中的信息与当前所学知识相结合，以期加深对于SLE发病机制及前沿研究成果的了解。

流行病学研究

据统计，截止至2022年5月，世界范围内系统性红斑狼疮的发病率约为5.14人/10万人，患病率约为43.7人/10万人（约0.4%）。红斑狼疮的发病率和患病率因性别、年龄、地域、种族等方面具有较大差异。

女性患者对SLE更加敏感，其发病率和患病率均显著高于男性。女性SLE患者每年发病率约为8.82人/10万人，患病率约为78.73人/10万人；而男性SLE患者每年发病率则只有1.53人/10万人，患病率约为9.26人/10万人，显著低于女性[1]。从发病年龄上看，SLE好发于30至70岁的女性，以及50至70岁的男性；男性SLE患者的发病年龄也晚于女性[2]。

SLE在世界范围内具有显著的地域差异和种族差异。黑种人的发病率和患病率最高；西班牙人和亚洲人次之，而白种人最低[2]。从地域范围来看，全球发病率最高的国家分别为波兰、美国、巴巴多斯和中国，患病率最高的四个国家为阿拉伯联合酋长国、巴巴多斯、古巴和巴西[1]。

SLE已经成为我国最常见的自身免疫病之一。根据中国系统性红斑狼疮研究协作组(Chinese SLE Treatment and Research Group, CSTAR)的最新研究数据，我国系统性红斑狼疮的发病率约为14.09人/10万人，患病率约为47.61人/10万人，均高于世界平均水平；女性的发病率远高于男性，占所有病例的81.33%；多发于40至50岁的个体[3]。

SLE具有明显的家族聚集性。有研究表明，SLE患者的一级亲属和二级亲属也是SLE患者的可能性较高，且以一级亲属的风险最高[4]。这提示SLE的发病和遗传因素有较高关联。

病因与发病机制

SLE的发生与发展受多种基因调控

根据发现频率，SLE相关基因突变可以分为常见突变基因和罕见突变基因两种，后者对SLE的风险具有更为显著的影响，而前者与后者相比风险相对较低。SLE患者的突变基因组合十分复杂，可有常见突变基因组合、罕见突变基因组合及常见与罕见基因组合多种可能性[5]。除此之外，遗传物质的累积导致的风险上升也是非线性的；当总遗传负荷量较高时，一些等位基因的影响会增大[6]。

人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen, HLA)基因和SLE的风险具有显著的相关性。HLA基因复合体位于人类第6号染色体的短臂上，其表达产物HLA分子作为抗原提呈分子，在人类机体的免疫活动中发挥着举足轻重的作用。HLA根据其分布与功能可以分为HLAⅠ类（包括HLA-A、HLA-B和HLA-C等）、HLAⅡ类（包括HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR等）以及HLAⅢ类（包括C4、Bf和C2等多种补体成分）。HLAⅠ类基因编码HLAⅠ类分子的重链，后者和第15号染色体基因编码的β2微球蛋白(β2 microglobulin, β2m)组合为完整的HLAⅠ类分子。目前研究已经发现多种HLAⅠ类基因和不同地区人群SLE的易感性存在显著关联[7~9]。HLAⅡ类基因包含A和B两种功能基因座位，分别编码HLAⅡ类分子的α链和β链，其中决定HLAⅡ类分子特异性的主要是β链。现有研究已经发现HLA-DRB1基因、HLA-DPB1基因、HLA-DQB1基因等编码HLAⅡ类分子β链的基因中，有多种基因的表达和SLE的风险升高相关[8, 10~11]；但也有一些基因（如HLA-DRB101、HLA-DRB113）的表达可以降低SLE的风险[10~11]。

许多与免疫调控有关的基因也在SLE的发生和发展中发挥着不可或缺的作用。干扰素(interferon, IFN)系统异常激活、血清IFN（尤其是Ⅰ型IFN）升高是SLE的特征之一。Ⅰ型IFN与细胞膜上的Ⅰ型IFN受体（IFNAR1）结合后，可以激活JAK/STAT信号转导通路，最终导致Ⅰ型干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes, ISGs)的表达上调，最终诱导树突状细胞(Dendritic cell, DC)的激活和抗体的合成[12]。尽管Ⅰ型IFN的遗传多态性和SLE风险的增加并没有直接的关联，但许多IFN通路和模式识别通路基因的多态性与SLE显著相关，如干扰素调节因子5(Interferon regulatory factor 5, IRF5)、IRF7基因可以诱导、促进IFN-α的转录，信号传导及转录激活蛋白4(signal transducer and activator of transcription 4, STAT4)基因的突变可以在IFN通路下游基因的转录的异常等[13]。除此之外，多个与IFN-γ相关的单核苷酸突变(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)也已经被确定为SLE的风险基因位点，如IFNGR1、IFNGR2基因等[14]。

免疫功能的失调是SLE发病的最主要表现

B细胞的活化和自身抗体的产生是SLE发病机制的关键因素，机体中细胞核和细胞质抗体的增多是SLE的最显著特征[15]。

B细胞活化因子(B cell activating factor, BAFF)的表达上调是SLE的特征之一。尽管BAFF与SLE的活动度及累及损害之间的关联尚存在争议，其与SLE易感性的关联已经在小鼠及患者上得到验证[16]。针对此开发的BAFF单克隆抗体belimumab，对SLE存在可观的疗效。

B细胞抗原受体(B cell receptor, BCR)和Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)下游信号的失调，启动了B细胞对自身抗体的免疫耐受的消失。B细胞是专职MHC细胞；在急性病毒感染时，B细胞可以将病毒核酸吞入内体，激活TLR/Myd88/NF-κB通路，从而诱导抗体的产生，即免疫防御；而同时，TLR可以识别凋亡细胞中的核酸颗粒，参与衰老损伤细胞的清除，即免疫自稳。免疫防御和免疫自稳调节机制的重叠，容易导致免疫自稳功能的紊乱，从而引发自身免疫病[17]。与SLE联系最为密切的TLR为TLR7和TLR9[17]，其中TLR7的表达可以促进SLE的发生和进展，而TLR9的表达可能对机体具有保护作用[18]。值得一提的是，TLR7的编码基因位于人类X染色体上，其表达量在女性的浆细胞样树突状细胞、B细胞和巨噬细胞中，可能是SLE患者好发于女性的原因之一[18]。过度活化的B细胞可产生大量的自身抗体促进SLE的发生和发展，另一方面通过抗原呈递，诱导狼疮T细胞的活化[18]。

T细胞免疫活动的异常在SLE发病中亦有一定的作用。SLE患者中辅助性T细胞的异常已经被广泛报道，但其确切机制，以及效应性T细胞在SLE中的作用则尚待发掘[19]。

多种环境因素亦能影响SLE

流行病学研究发现，许多环境因素可以增加SLE的发病风险，如吸入有毒物质（二氧化硅、空气污染物及吸烟）、接触化学有毒物质（重金属、有机污染物等）、紫外线暴露、日常饮食生活习惯及疫苗接种史和用药史等[20]。

紫外线(Ultraviolet, UV)暴露是诱发SLE的最重要的环境因素之一。UV引起SLE的具体机制尚不确切，目前研究认为，过多暴露于UV可以通过：①诱导活性氧的产生，加重DNA损伤；②促进自身抗原的合成与分泌，促进自身免疫性T细胞增殖；③对T细胞进行修饰，产生细胞因子而引起或加重SLE[21]。这提示SLE患者应当尽可能避免在户外，尤其是阳光暴晒的地方长时间活动，以减少SLE的发作频率，避免病情的加重。

其他因素也和SLE存在关联

除了上述因素之外，雌激素受体(Estrogen receptor, ER)的基因多态性也和SLE存在一定关联。其两种亚型ERα和ERβ都已经被发现可以通过调节细胞因子的分泌，参与机体的免疫调节，从而成为SLE发病机制的一环[22]。女性个体体内雌激素的含量较男性个体高，这或许也是SLE发病率和患病率呈现显著男女差异的原因之一。Epstein-Barr病毒（EB病毒）以其与鼻咽癌之间的密切联系而闻名。而近几年的研究也发现EB病毒感染和与SLE的风险存在密切关联[23]。

总结

SLE已经成为我国乃至全球最常见的自身免疫性疾病之一，其发病和遗传、免疫、环境等多种因素有关。近年来，关于SLE的发病机制和诊治措施的研究取得了许多进展，我们陆续发现和SLE有关的多种基因，如HLA基因、IFN通路基因等。同时，我们也发现B细胞在SLE中的重要作用；T细胞的作用尽管目前仍有疑惑，但也正被逐渐发掘。除此之外，我们还发现了许多环境因素及内分泌因素对SLE的影响。值得一提的是，EB病毒和SLE也有某些关联。然而可惜的是，尚有许多疑惑仍未得到解答，SLE发病机制的全貌尚且没有完全清晰。针对发病机制的研究仍需更加深入；寻找新的治疗靶点、形成更好的治疗方案，以改善患者的生存质量、减轻患者家庭的经济负担，这是我们和全世界众多SLE患者日夜所求的事情。

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