概述

概念

实验流行病学/干预试验：研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的结果。

基本特点

属于前瞻性研究；
随机分组；
具有均衡可比的对照组；
有人为施加的干预措施。

类实验：不具备完整的实验流行病学研究的四个特征，无法实现随机分组或平行对照。

主要类型

	临床试验	现场试验	社区试验
研究对象	病人	正常人或亚临床	正常人或亚临床
干预单位	个体	个体	社区
主要目的	评价药物或治疗的效果	评价某种预防手段的效果	评价某种预防手段的效果
举例	某新药治疗胃溃疡的效果	乙肝疫苗效果的评价	水加氟预防龋齿/食盐加碘预防地方性甲状腺肿

临床试验

临床试验：以已确诊某种疾病的病人作为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。

基本原则

对照原则：必须设立对照以排除非研究因素的干扰。
随机化原则：包括随机抽样和随机分组，目的是保证两组的可比性或均衡性。
盲法原则：使研究结果更加可靠、真实
重度原则：是消除非处理因素影响的又一重要手段，指在相同的条件下重复试验的过程。

分期

Ⅰ期临床试验 ：是指在10—30例志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验。（目的：观察人体对新药的耐受程度和药代动力学）
Ⅱ期临床试验 ：是指以100—300例病人作为研究对象，对治疗作用进行初步评价。（目的：初步评价药物对目标适应证病人的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据）
Ⅲ期临床试验 ：通常研究对象为1000—3000人，其目的是进一步验证药物对目标适应症病人的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。
Ⅳ期临床试验 ：新药上市后的应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中药物使用的利益和风险关系，以及改进给药剂量等。

设计与实施

确定研究的问题和目的

研究对象的确定

根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组
设置严格的纳入标准和排除标准
选择研究对象的基本原则：
- 选择对干预措施有效的人群
- 选择预期发病率较高的人群
- 选择干预措施对其无害的人群，并且能从中得益
- 选择能将实验坚持到底的人群
- 选择依从性好的人群

结局的确定和测量

结局：干预可能影响或改变的事件、指标或变量，如痊愈和死亡。
主要结局 (primary outcome)：最能够预测疾病临床结局的主要终点(primary endpoint)。
次要结局 (secondary outcome)：重要性较低，是与主要结局有关的检测结果，又称为替代/次要终点(surrogate endpoint, secondary endpoint)。

确定样本量

样本量的估计

实验组和对照组差异的大小是决定样本量大小的主要因素。（反比）
如果观察指标是计数资料，结局事件在人群中发生的频率越低，所需的样本量越大。
如果观察指标是计量资料，个体间的差异（即方差或标准差）越大，所需的样本量就越大。
检验的显著性水平 $\alpha$ （Ⅰ类错误的概率）和检验效能 $1-\beta$ （ $\beta$ 为Ⅱ类错误的概率）。 $\alpha$ 和 $\beta$ 规定得越小，所需的样本量越大。

样本量计算公式

计数资料： $N=\frac{ {(Z_\alpha\sqrt{2\bar{p}\bar{q} }±Z_\beta\sqrt{p_0q_0+p_1q_1})}^2}{ {(p_1-q_1)}^2}$

计量资料： $N=\frac{2{(Z_\alpha+Z_\beta)}^2\sigma^2}{d^2}$

其中 $N$ 为一组样本量， $Z_\alpha$ 和 $Z_\beta$ 分别为 $\alpha$ 和 $\beta$ 对应的标准正态分布的分位数。 $p_0$ 和 $p_1$ 分别为对照组和实验组估计的某因素发生率， $q_0=1-p_0, q_1=1-p_1, \bar{p}=(p_0+p_1)/2, \bar{q}=1-\bar{p}$ 。

$\sigma$ 为估计的标准差， $d$ 是两个样本之差（一般为期望值）。

设立严格的对照

平行对照

标准对照/阳性对照：临床试验中最常用的一种对照方式，是以常规或现行的最好疗法（药物或手术）作对照。适用于已知有肯定疗效的治疗方法的疾病。

安慰剂对照/阴性对照：特指给予对照组无效的安慰剂治疗。安慰剂常用没有任何药理作用的淀粉、乳糖、生理盐水等制成，一方面可以蒙蔽试验参与人员，实现盲法；另一方面可以产生安慰作用，在估计疗效时，排除治疗的安慰剂效应。

平行对照：在实验过程中将研究对象随机分为A和B两组，分别给予干预措施和对照措施，中间不更换干预措施。

平行对照的主要优点
- 设立同期对照组
- 随机化分组
- 有严格的诊断、纳入和排除标准
- 使用盲法
平行对照的主要缺点
- 研究对象高度选择，结果外推受到限制
- 研究设计严格，患者入选有标准并要签署知情同意书，实施有一定难度
- 可能出现医德问题

交叉对照

在实验过程中将研究对象随机分为A和B两组，在第一阶段，A组人群给予干预措施，B组人群为对照组，经一段时间的干预后，两组对换，B组接受干预措施，而A组成为对照，以评价处理措施的效果。

特点
- 研究过程中同时包含异体（个体间）和自身前后比较，减少了个体差异所造成的偏倚。
- 在研究过程中，每个研究对象均先后接受了两种不同的处理措施，因此既节约了样本量，又减少医学伦理的问题。
交叉设计试验的注意事项
- 只有在处理后无积蓄作用和交互作用的处理因素才能用于交叉设计。
- 洗脱期的规定：在两次处理之间，必须有足够的洗脱期，其作用是消除处理因素延滞效用，保证处理组与对照组在病情等其他影响因素方面的一致性。
交叉对照的主要优点
- 兼有异体和自身配对的优点，减少了个体差异，从而增加了两组之间的可比性。
- 较平行随机对照试验，所需样本量小，效率高。
交叉对照的主要缺点
- 所适应用的疾病种类有限，主要适用一些慢性反复发作的疾病疗效的研究。
- 洗脱期不易掌握，有时实验时间会拖得很长，不易控制其他可变影响因素。

互相对照

同时研究几种药物或治疗方案时，可以不设专门的对照，分析结果时，各组之间互为对照，从中选出疗效最好的药物或疗法。

自身对照

在同一研究对象中应用试验和对照的方法，接受干预措施前后进行比较。

随机分组

简单随机化：利用随机数字表或随机排列表，也可以用抽签或抛硬币等方法。
区组随机化：将特征（如年龄、性别、病情等）相近的一组受试者作为一个区组，再将每个区组内的研究对象进行随机化分组。
分层随机化：按主要临床特点或预后因素将研究对象分为1—3层，再运用随机化方法将每层内的研究对象分到实验组和对照组，

※区组随机化的优点：

平衡了入组时间对研究对象特征的影响
相对于完全随机化，尽可能保证两组人数的一致（两组间人数的最大差异为区组大小的一半）
提高了区组内个体的同质性

※区组随机化的缺点：分组具有一定预见性，尤其是在开放性试验中(可采用非固定区组应对，但一定程度上增加了实施难度)

分组隐匿：为了防止征募病人的研究者和病人在分组前知道随机分组的方案，而设立的一种防止随机分组方案提前解密的方法叫随机分组治疗方案的隐匿，或简称分组隐匿，采用分组隐匿的随机分组叫隐匿随机分组。

分组隐匿与盲法的区别：①分组隐匿的目的是在随机分配时防止随机序列被事先知道而引起选择偏倚，在最后一名研究分配完成后终止，任何临床试验均可进行。②盲法的目的是避免干预措施实施过程中和结局指标测量时来自受试者和研究者的主观偏性，需要在整个治疗和随访及数据分析完成后结束，并非所有临床试验都可进行。

隐蔽化随机分配：即研究人员只按随机化设计的顺序号纳入病人，如协作中心统一化的随机分组；或采用密封随机化编码抽截分组；或者采用密封随机化分组的信封等等。

※随机分组的注意事项：

随机数字的分配必须在确定纳入一个病人后才能进行；
随机分配方案必须隐匿；
一个病人随机数字的分配必须一次完成，一旦确定绝对不能更换；
一个病人的分组时间应尽可能接近其治疗开始的时间。

应用盲法

盲法： 指在实验研究中，不让研究者、受试者或其他相关人员都不知道受试者分配所在组，接受的是实验措施还是对照措施，从而避免他们的行为和决定干扰试验结果，这种方法称为盲法。其目的在于减少受试者和研究者主观因素的影响，控制选择偏倚和信息偏倚。

盲法	受试者	观察者	结局评估者/数据分析者
不盲	×	×	×
单盲	√	×	×
双盲	√	√	×
三盲	√	√	√

资料整理

排除 (exclusion)：是指在随机分组前对研究对象因各种原因/条件没有被纳入。

常见原因：对干预措施有禁忌者；无法追踪者；可能失访、拒绝参加者；以及不符合纳入标准。
排除一般不会对研究的内部真实性产生影响，但可影响结果的外推 (extrapolation)
应对：试运行期。

退出 (withdrawal)：指研究对象在随机分组后从实验组或对照组退出。

不仅影响研究的功效，且易产生选择偏倚。
不合格退出 (ineligibility)：在入选时未发现问题，但在实验开始后发现研究对象不符合入选标准，需要从实验组或对照组排除。
不依从 (noncompliance)：指研究对象在随机分配后不遵守实验规定，因副作用、不感兴趣、病情改变等。
失访 (loss to follow-up)：研究对象迁走、意外死亡或与本病无关死亡及本人退出实验等而造成失访。

资料分析

如上图所示，如采用ITT分析，则需要比较①组+②组和③组+④组；如采用依从者分析，则需要比较②组和③组；如采用接受治疗分析，则需要比较④组中转入A组者+②组，和①组中转入B组者+④组。

意向性分析（ITT）/实用试验/项目效应分析

所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成试验，或者是否真正接受实验措施，都保留在原组进行结果分析。

ITT的目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持RCT的简单分组(可比性)
在ITT中，随机化不仅决定治疗的分配，而且决定病人数据的分析。
反映了两种治疗实际临床应用后的效果；若试验方法确实有效，ITT会低估其治疗效果；

依从者分析/效力分析/解释性试验/生物效力试验

只取完整接受该组试验措施的研究对象进行结果分析。

只针对试验依从的研究对象，并未未完全遵循随机分组；
不依从性在两组间通常是不均衡的：手术治疗的效果被高估；

接受治疗分析

按照研究对象实际接受的干预手段进行结果分析。

与依从者分析同理，手术治疗的效果被高估。

分析指标

$有效率（effective rate）=\frac{治疗有效例数}{治疗的总例数}×100%$

$治愈率（cure rate）=\frac{治愈例数}{治疗总人数}×100%$

$病死率（case fatality rate）=\frac{一定期间内因某病死亡人数}{同期患某病的人数}×100%$

$不良事件发生率（adverse event rate）=\frac{发生不良事件病例数}{可供评价不良事件的总病例数}×100%$

$n年生存率（survival rate）=\frac{随访满n年尚存活的病例数}{开始随访的病例数}$

$相对危险度降低（relative risk reduction, RRR）=\frac{对照组事件发生率-实验组事件发生率}{对照组事件发生率}$

$绝对危险度降低（absolute risk reduction, ARR）=对照组事件发生率-实验组事件发生率$

$需治疗人数（number needed to treat, NNT）=\frac{1}{ARR}$

卫生经济学指标：

成本效果分析 (CEA)：用于比较同一疾病不同防治方法的投入和产出比。
成本效用分析 (CUA)：比较不同疾病防治方法的投入和改善调整生命年 (QALYs)。
成本效益分析 (CBA)：将投入与产出用可以直接比较的统一的货币单位来估算。

偏倚及其控制

选择偏倚

来源：样本的代表性不够、不合格退出、不依从、失访、退出
控制：严格、正确地执行随机化分配及盲法（隐匿分组情况）；意向性分析。

信息偏倚

来源：研究者、受试者、判断结局者、数据分析者
控制：盲法、安慰剂

混杂偏倚

来源
- 与所研究的因素有关
- 是所研究疾病(结局)的危险因素
- 不是研究因素与研究疾病因果链上的中间变量
- 在比较的人群组中分布不均衡导致结果被歪曲
控制：随机分组、限制、配比/匹配、分层、多因素分析

其他偏倚

干扰 (co-intervention)：是指试验组的受试对象额外地接受了与实验效应一致的药物或其他措施，提高了试验组的有效率，其结果是扩大了试验组和对照组之间的差异，造成假阳性。
沾染 (contamination)：是指对照组的受试对象接受试验组的处理措施，如果干预措施有效，会导致提高对照组的有效率，其结果是引起了试验组和对照组之间差异缩小的假象，造成假阴性。

优缺点

优点

研究者能够对试验进行控制；
随机化分组，提高了可比性，减少了混杂偏倚；
为前瞻性研究，随访每个研究对象的反应和结局，有助于了解疾病的自然史；
作为前瞻性研究，实验组和对照组同步比较，能得出因果关联的有效结论；
可以获得一种干预与多种结局的关系。

缺点

设计要求高、难度大、在实际工作实施困难；
受干预措施适用范围约束，所选研究对象代表性不够，试验结果推论到总体存在一定问题；
难以保证有好的依从性，影响试验效应的评价；
观察时间长，容易造成失访；
容易涉及伦理道德问题。

现场试验和社区干预实验

现场试验和社区试验均是以社区人群作为研究对象，在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。

真实世界研究（RWS）

定义：在真实的医疗环境中采用较大的样本量，覆盖更具代表性的广泛人群的基础上，根据病人的实际病情和意愿非随机地选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的治疗结局，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。

真实世界研究和随机对照试验的比较

比较项目	真实世界研究	随机对照试验
研究项目	效果研究，外部效应强	效力研究，内部效应强
研究时间	较长	较短
研究对象	无特殊规定，符合临床实践	一般纳入特殊年龄段、无合并疾病者
样本量	大，尽可能覆盖广泛的病人人群	研究前计算具有检验效能的最小样本量
干预	按照临床实际情况给予干预，可随机分组	随机分组后给予严格控制的干预措施，限制合并用药等干扰因素
盲法	可以不使用	常使用
结局测量	多种，临床意义明确	一种或几种，常为替代指标
药品审批	主要为上市后研究	主要为上市前研究
伦理	易满足	难满足

【流行病学】实验流行病学研究

概述

概念