多发性硬化（MS）

MS时一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，最常累及的部位为脑室周围、近皮质、脊髓、脑干和小脑、视神经，主要临床特点为病灶的空间多发性（DIS）和病程的时间多发性（DIT）。

病因与发病机制

  1. 病毒与自身免疫反应：EBV、HHV—6、麻疹病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒—1（HTLV—1）
  2. 遗传因素
  3. 环境因素

临床表现

  1. 年龄与性别：多在20—40岁，男女患病之比为1：2。
  2. 起病形式：以急性/亚急性起病多见。
  3. 临床特征：
    • 空间多发性（DIS）：CNS内不同解剖部位的病变，在下述4个CNS部位中的2个或更多部位，存在1个或多个MS特征的T2WI高信号病灶：脑室旁、皮质或皮质下、幕下脑区、脊髓；
    • 时间多发性（DIT）：病程中新病灶或钆增强病灶的出现和/或临床症状的改变。
  4. 临床症状和体征
    • 肢体无力（最多见）：下肢＞上肢，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，以不对称性瘫痪最常见。
    • 感觉异常：浅感觉障碍（肢体、躯干或面部针刺麻木感、肢体发冷、蚁走感等）
    • 共济失调：不同程度的共济失调，但Charcot三主征（眼震、意向性震颤吟诗样语言）仅出现于部分晚期患者。
    • 眼部症状：急性视神经炎或球后视神经炎。（ 一个半综合征 是MS眼部损害的典型表现）
    • 发作性症状(持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常)：莱尔米特（Lhermitte）征——被动屈颈时回诱导出刺痛感或闪电样感觉，自颈部沿脊柱放射至大腿或足部，是因屈颈时脊髓局部的牵拉和压力升高使脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起。
    • 疲劳（特征性）：与活动量无关的体力耗尽。
    • 精神症状和认知功能障碍
    • 其他症状：膀胱功能障碍（主要痛苦）、男性原发性或继发性性功能障碍。

临床孤立综合征（CIS）：首次发生的具有MS特征的CNS炎性脱髓鞘事件组成的临床综合征，临床上既可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎或某个解剖部位受累后症状体征，亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。

临床分型

  • 复发缓解型MS（RRMS）：最常见，80%—85%的MS患者最初表现为复发缓解病程，以神经系统症状急性加重伴完全或不完全缓解为特征。
  • 继发进展型MS（SPMS）：RRMS患者在发病约10年后，残疾持续进展，无复发，或伴有复发和不完全缓解。
  • 原发进展型MS（PPMS）：发病时残疾持续进展，且持续至少一年，无复发。

辅助检查

脑脊液检查

  1. 常规和生化：单核细胞（MBC）轻度↑或正常；部分患者CSF蛋白轻度↑，以免疫球蛋白升高为主（与鞘内免疫反应和血脑屏障破坏有关）。
  2. IgG鞘内合成检测：MS的CSF—IgG增高（CSF—IgG指数、CSF-IgG寡克隆区带OB）。

诱发电位

视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BEAP）、体感诱发电位（SEP）。

影像学检查

MRI：大小不一类圆形的T1WI低信号、T2WI高信号。

诊断：McDonald诊断标准

临床表现 诊断MS所需辅助指标
≥2次发作
有≥2个以上客观临床证据的病变		 无
≥2次发作
1个病灶（并且有明确的历史证据证明以往的发作涉及特定解剖部位的一个病灶）		 无
≥2次发作
具有1个病变的客观临床证据		 通过不同CNS部位的临床发作或MRI检查证明了 空间多发性
1次发作
有≥2个以上客观临床证据的病变		 通过额外的临床发作，或MRI检查证明了 时间多发性
或具有脑脊液 寡克隆区带 的证据
1次发作
具有1个病变的客观临床证据		 通过不同CNS部位的临床发作或MRI检查证明了 空间多发性
并且通过额外的临床发作或MRI检查证明了 时间多发性 或具有脑脊液 寡克隆区带 的证据
提示MS的隐匿的神经功能障碍进展（PPMS） 疾病进展1年同时具有下列3项标准的2项：
①脑病变的空间多发证据；MS特征性的病变区域（脑室周围、皮质/近皮质或幕下）内≥1个T2病变
②脊髓病变的空间多发证据：脊髓≥2个T2病变
③脑脊液阳性（等电聚焦电泳显示OB）

鉴别诊断

  1. 非特异性炎症：CNS其他类型的脱髓鞘疾病、其他系统性疾病累及CNS。
  2. 血管病
  3. 感染：莱姆病、AIDS、梅毒、惠普尔病、热带痉挛性截瘫等。
  4. 代谢性/中毒性疾病
  5. 先天和遗传性疾病
  6. 肿瘤
  7. 其他：可逆性脑病、脊髓型颈椎病。

治疗

急性期治疗

减轻症状、尽快减轻神经功能缺失、残疾程度为主。

  1. 大剂量甲泼尼龙冲击治疗（首选）
  2. 静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIg）或血浆置换（PE）

缓解期治疗：疾病修正治疗（DMT）

减少复发、延缓残疾累积。

复发型MS

  • 炎性介质调节剂：β干扰素
  • 细胞内反应调节药：特立氟胺和富马酸二甲酯（DMF）
  • 细胞免疫迁移抑制剂：芬戈莫德、西尼莫德、那他珠单抗
  • 细胞毒性药物：米托蒽醌
  • 细胞耗竭/诱导策略：奥法托木单抗、奥瑞珠单抗、阿伦单抗。
  • 免疫耐受疗法：醋酸格拉替雷

继发进展型MS

米托蒽醌、特立氟胺、富马酸二甲酯（DMF）、西尼莫德、奥法托木单抗

原发进展型MS

奥瑞珠单抗

对症治疗

  • 痛性痉挛：卡马西平、替扎尼定、加巴喷丁、巴氯芬、氯硝西泮等药物。
  • 慢性疼痛、感觉异常：阿米替林、普瑞巴林、杜洛西汀、加巴喷丁等；
  • 抑郁和情绪不稳：抗抑郁药（5—HT再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂）、阿米替林（情绪不稳）、心理辅导治疗
  • 乏力、疲劳：莫达菲尼、金刚烷胺
  • 步行障碍：氨吡啶缓释片
  • 震颤：盐酸苯海索、盐酸阿洛洛尔
  • 膀胱直肠功能障碍：配合药物治疗或借助导尿等处理；
  • 性功能障碍：改善性功能药物
  • 认知障碍：胆碱酯酶抑制剂

康复治疗及生活指导

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）

免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性CNS脱髓鞘疾病。

临床表现

  1. 多在5—50岁发病，女：男比例为（5—11）：1.
  2. 主要表现：单侧或双侧视神经炎（ON）、急性脊髓炎以及延髓极后区综合征。
  3. 视神经炎：起病急、进展快。眼底可见视神经乳头水肿，晚期可见视神经萎缩，多遗留显著视力障碍。
  4. 急性脊髓炎：长阶段脊髓横贯性损害，表现为双下肢瘫痪或四肢瘫、双侧感觉障碍和尿便障碍。累及脑干时出现眩晕、眼震、复视、顽固性呃逆、呕吐、饮水呛咳、吞咽困难。
  5. 六组核心临床症状中，除上述外的特征性表现：
    • 极后区综合征：不能用其他原因解释的顽固性呃逆、恶性、呕吐等与影像对应的延髓极后区受累症状及体征。
    • 急性脑干综合症：头晕、复视、共济失调等。
    • 急性间脑综合征：嗜睡、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节异常等症状。
    • 大脑综合征：意识水平下降、认知语言等高级皮质功能减退、头痛等。
  6. 其他自身免疫性疾病

辅助检查

  1. 脑脊液检查：细胞数正常或轻中度↑，部分WBC＞$50×10^6$，复发型CSF轻中度增高
  2. 血清AQP4—IgG检测：强阳性
  3. MRI检查
    • 视神经炎：视神经增粗、强化；
    • 急性脊髓炎：几岁长阶段横贯性炎性损害
    • 其他：极后区综合征、急性脑干综合症、急性间脑综合征、大脑综合征。
  4. 视功能检查
    • 视敏度：视力下降；
    • 视野：单眼或双眼视野缺损；
    • 视觉诱发电位多数异常；
    • 光学相干断层（OCT）扫描
  5. 血清其他自身免疫抗体：抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（dsDNA）抗体等阳性。

诊断

“病史+核心临床症状+影像特征+生物标志物”。

AQP4—IgG阳性的NMOSD诊断标准

  1. 至少1项核心临床症状；
  2. 用可靠的方法检测AQP4—IgG阳性；
  3. 排除其他诊断。

AQP4—IgG阴性的NMOSD诊断标准

  1. 在1次或多次临床发作中，有至少2项核心临床症状并满足下列全部条件：
    • ①至少一项核心症状为视神经炎、急性脊髓炎或延髓极后区综合征；
    • ②空间多发（2个或以上不同的核心临床症状）；满足MRI附加条件。
  2. 用可靠的方法检测AQP4—IgG阴性，或未检测；
  3. 排除其他诊断。

核心临床症状

  1. 视神经炎
  2. 急性脊髓炎
  3. 延髓极后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐；
  4. 急性脑干综合征；
  5. 症状发作性睡病、间脑综合征，同时MRI伴有NMOSD特征性间脑病变；
  6. 大脑综合征伴有NMOSD特征性大脑病变。

鉴别诊断

特征 NMOSD（AQP4—IgG阳性） MS
种族 东亚人群及黑种人多发 北美、西欧和澳大利亚多发
生物标志物 血清AQP4—IgG阳性 CSF特异性OB阳性
女：男 (5—11):1 2:1
常见发病年龄 5—50岁多见，中位数39y 儿童和50岁以上少见，中位数为29岁
发病严重程度 中重度多见 轻中度多见
发病遗留障碍 可致盲或严重视力障碍，急性期致残率高 致盲率较低，早期致残率低
病程 复发型多见 复发缓解型或慢性进展型
临床表现 较严重ON、长阶段横贯性脊髓炎、极后区综合征、脑干综合征、急性间脑综合征、大脑综合征 ON、部分性脊髓炎、脑干或小脑症状、疲劳、精神症状和认知功能障碍、累及其他MS典型脑区的症状
颅脑MRI 无脑部病变或不符合典型MS病变
累及极后区、四脑室、三脑室、中脑导水管、丘脑、下丘脑、胼胝体
病变弥漫，边界欠清		 常累及脑室旁、近皮质的圆形、类圆形病变
可出现直角脱髓鞘征，急性期环形或开环强化
脊髓MRI 长节段病变（多≥3个椎体阶段）
颈段和颈胸段最多受累，轴位呈横贯性
急性期肿胀明显，亮斑样强化；慢性病变可见萎缩/空洞		 短节段病灶
偏侧非横贯性病变
视神经MRI 病变长（＞视神经1/2），视神经后段或视交叉易受累 短节段或未见异常
CSF白细胞增多 常见 轻度
IgG指数 多正常 多增高
治疗 免疫抑制剂，单克隆抗体 免疫调节剂
预后 致残率高，与高复发率和发作时恢复不良有关 致残率高，与疾病进展相关

治疗

急性期治疗

减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度、防治并发症

  1. 糖皮质类激素：首选大剂量甲泼尼龙冲击疗法，顺序阶梯递减，长期维持或停用。
  2. 血浆置换
  3. 静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIg）

序贯治疗

适应症：AQP4—IgG阳性的NMOSD患者、AQP4—IgG阴性的复发型NMOSD患者。

药物：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗、萨特利珠单抗、伊奈利珠单抗、依库珠单抗。

对症治疗（同MS）

  • 痛性痉挛：卡马西平、替扎尼定、加巴喷丁、巴氯芬、氯硝西泮等药物。
  • 慢性疼痛、感觉异常：阿米替林、普瑞巴林、杜洛西汀、加巴喷丁等；
  • 抑郁和情绪不稳：抗抑郁药（5—HT再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂）、阿米替林（情绪不稳）、心理辅导治疗
  • 乏力、疲劳：莫达菲尼、金刚烷胺
  • 步行障碍：氨吡啶缓释片
  • 震颤：盐酸苯海索、盐酸阿洛洛尔
  • 膀胱直肠功能障碍：配合药物治疗或借助导尿等处理；
  • 性功能障碍：改善性功能药物
  • 认知障碍：胆碱酯酶抑制剂

康复治疗（同MS）

预后

NMOSD较MS预后差、致残率高，尤其是高龄患者和儿童期发病者。

亚洲和非洲患者复发的可能性和死亡率更高。